Liste des projets récents de l’unité

bc-GenExMiner permet la fouille statistique de données d’expressions géniques mesurées par criblage du transcriptome de tumeurs du sein. Cet outil web s’adresse avant tout à des chercheurs et à des oncologues participant à des projets de recherche fondamentale ou de transfert en cancérologie. Il permet 1), de s’affranchir des difficultés liées au manque d’expertise dans l’analyse statistique (tests, normalisation…), dans la manipulation de grandes bases de données et la production de figures, et 2), d’obtenir des résultats robustes grâce à l’utilisation de diverses et/ou de  grandes cohortes de patientes. bc-GenExMiner permet : 

• de valider des résultats sur des cohortes isolées ou regroupées, triées en fonction de critères clinico-pathologiques et moléculaires ;
• d’affiner les connaissances relatives à l’informativité pronostique d’un gène ou à son expression en fonction de divers paramètres clinico-pathologiques et moléculaires ;
• de hiérarchiser et prioriser des gènes d’intérêt à partir de listes ;
• de faire des découvertes de manière intuitive ou par sérendipité.

Les mesures d’expressions géniques contenues dans la base de données ont été produites par hybridation sur des puces à ADN (DNA chips), et par séquençage à haut débit (RNAseq). Un tri méticuleux des cohortes a été effectué avant inclusion.   bc-GenExMiner est composé de trois modules d’analyses : un module « Corrélation », un module « Expression » et un module « Pronostic », chacun permettant divers types d’analyses. Ces dernières sont détaillées dans ce diagramme de flux.  Les résultats sont affichés sous la forme de tableaux et de plusieurs types de figures : heatmap et nuage de points de corrélation, boîte à moustaches, essaim d’abeilles, violon, nuage de pluie et Kaplan-Meier.

Détermination de classe : L’hétérogénéité clinico-biologique des tumeurs du sein triples négatives (TNBC) complique leur prise en charge médicale. Le développement d’une médecine de précision adaptée à ce type de cancer nécessite un sous-typage robuste associé à l’identification de cibles thérapeutiques. Depuis plusieurs années, nous visons à séparer les TNBC en sous-types pour lesquels des traitements ciblés pourraient être dispensés. Nos travaux sont fondés sur des données, internes et/ou externes, de transcriptomique et de protéomique pour le criblage et l’analyse non supervisée, et de données d’immunohistochimie pour une validation ciblée. Ainsi, nous avons isolé trois sous-types TNBC (voir Liste des publications sélectionnées de l’unité) :

• C1 : luminal androgen receptor (LAR), ou molecular apocrine ; 
• C2 : enrichi en basal-like avec réponse immunitaire pro-tumorale et processus d’axonogenèse ;
• C3 : enrichi en basal-like avec réponse immunitaire anti-tumorale, lymphocytes et plasmocytes infiltrant la tumeur, présence de structures lymphoïdes tertiaires, et augmentation de l’expression des immune checkpoints.

Actuellement, nous reprenons l’analyse non supervisée en combinant des données de transcriptomique et de protéomique. Plusieurs nouveaux marquages par immunohistochimie sont également en cours.

Prédiction de classe : Dans un premier temps, nous avons établi un prédicteur de sous-typage des TNBC à partir de données de puces à ADN de type Affymetrix® (voir Liste des publications sélectionnées de l’unité).      Actuellement, nous reprenons le même type de travail à partir de données de RNAseq.

Le projet EPICURE est présenté dans cet article et sur le site : https://projet-epicure.fr/  En résumé, il s’agit d’un projet multi-omique associant une douzaine d’unités de production de données de type « omique » (génomique, transcriptomique [single cell, bulk], protéomique, radiomique, microbiomique, environnementomique…). Il a pour but de constituer une base de données de type « holomique » de cancers du sein métastatiques et d’établir un prédicteur d’évolution de la maladie à partir des données omiques.

PredAlgoBC (predictive algorithm for breast cancer therapy) is a project funded by a grant from the European Commission Horizon 2020 program (Marie Skłodowska-Curie Action). It is a project dedicated to the search of biomarkers to develop personalized medicine.

Breast cancer is the leading cause of cancer-related death, mainly due to treatment resistance in metastatic cancers. Some patients are diagnosed with de novo metastatic cancers, but majorities of metastatic breast cancers are evolutions of the initial disease following treatment failure. Heterogeneity in components forming tumor microenvironment (TME) is now considered as one of the major causes of treatment resistance. Indeed, TME is inextricably involved in cancer progression - from carcinoma in situ to local invasion and dissemination - and variation in the expression of several of its components have been associated with breast cancer recurrence. TME composition varies strongly between patients, advocating for more personalized approaches in treatment, and these approaches require new biomarkers to assess more accurately the biology of each tumor.   Biomarker search is a challenging field requiring sophisticated mathematical approaches combined with biological deep analysis. One of the methodological approaches used is supervised learning, which consists in building a mathematical model based on the selection of important genes among the multitude of existing genes in order to predict a phenotype (in this case, the response to treatment). To do this, the algorithms are trained on a sufficiently large number of patients for whom the transcriptome of the tumor is known, as well as the associated response to treatment. Once the predictive model has been established by training, it can be applied to new data to predict the unknown treatment response (see Figure). In transcriptomics, the task is particularly challenging because the number of genes (10,000-20,000) far exceeds the number of patients (on average about 100 per study). The EU-funded PredAlgoBC project mains to search for predictive biomarkers by implementing a supervised machine learning analysis taking into account the challenges using merged transcriptomics datasets selected from public databases.  Eventually, the identification of new biomarkers and their implementation in the clinic will guide clinicians in the selection of the optimal therapeutic option.  

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