Les projets de l’unité de génomique fonctionnelle

Caractérisation de l’instabilité génomique

L’unité met en place toutes méthodes diagnostiques de caractérisation moléculaire des variants génomiques en fonction des biomarqueurs indispensables pour l’éligibilités des patients aux différents traitements ciblés disponibles. On peut ainsi citer entre autres, la mise en place de séquençage NGS multi-cibles pour les inhibiteurs de tyrosine kinase dans les cancers du poumon (recommandation INCa), d’un panel de gènes du système de recombinaison homologue pour les cancers de l’ovaire et du sein pour l’administration des Inhibiteurs de PARP (projets Great et Dolaf). La mise en place de séquençage d’ARN tumoral pour la détection des gènes de fusion (Projet INCa). Dans le cadre des prescriptions d’immunothérapie l’unité détermine l’instabilité génétique dans différentes localisations. En outre, l’unité réalise les séquençages d’exomes et de transcriptomes pour le projet multi-omique Epicure Sein (https://projet-epicure.fr/) et prochainement Epicure poumon.

Prédictions in silico de l’impact fonctionnel des variants

Les conséquences fonctionnelles des variants détectés dans les tumeurs ou dans les tissus constitutionnels des patients peuvent être modélisées in silico pour appréhender leur retentissement sur la fonction protéique mais également sur l’épissage des ARN correspondants. De nouveaux outils de prédiction sont également développés ou appliqués pour évaluer les répercussions des variants touchant les structures protéiques (AlphaFold2) et ceux évaluant les séquences non-codantes du génome (promoteurs, introns, séquences UTR, régions enhancer). Par apprentissage automatique sur des cohortes de patients nous estimons la performance des signatures pronostiques du cancer de l’ovaire séreux de haut grade (collaboration avec le LARIS UCO Angers) et des carcinomes papillaires du rein (collaboration avec Gustave Roussy). Nous souhaitons ainsi évaluer la performance de ces nouveaux outils afin de les intégrer dans un pipeline bioinformatique automatisé d’annotation fonctionnelle et d’évaluation de signature.

Caractérisation biologique des variants génétiques par la fonction

 Afin de prouver l’impact fonctionnel des variants de signification inconnue, différentes approches fonctionnelles sont développées au sein de l’unité en complément des prédictions in silico. L’impact fonctionnel des variants sur l’épissage peut être caractérisé directement sur prélèvement tumoral FFPE (Chevalier et al., Molecular Diagnosis and Therapy, 2020) ou peut être évalué par test d’épissage in cellulo basé sur l’utilisation de mini-gènes (Tournier et al., Human Mutation 2008). Les conséquences des variants génétiques sur la fonction protéique peut également être évalué grâce à des tests fonctionnels gènes spécifiques par des techniques d’édition génomique CRISPR-Cas ou réalisés dans le contexte génétique des patients (Billaud et al., Genome Medicine 2021, Raad et al., Journal of Medical Genetics, 2020). L’idée générale étant d’apporter une preuve biologique fonctionnelle à des prédictions permettant   de personnaliser le traitement dans des délais compatibles avec la prise en charge des patients.

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